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dimanche 29 janvier 2012

A. – ÉTUDE ANALYTIQUE

1) Action intestinale. - Nous passerons rapidement tout d’abord sur les faits solidement établis. C’est ainsi qu’il est parfaitement connu que la vitamine D augmente l’absorption intestinale du calcium par une action directe, et qu’elle augmenterait l’absorption intestinale des phosphates par une action indirecte du fait de la disparition rapide du calcium de la lumière intestinale empêchant la formation de phosphates tricalciques qui s’oppose elle-même à l’assimilation des phosphates. A l’appui de cette théorie, on cite couramment que la vitamine D n’a aucune action sur l’absorption des phosphates si l’animal étudié est soumis à un régime sans calcium. Pourtant cette absence d’action directe de la vitamine D sur l’absorption des phosphates n’est pas admise par tous. C’est ainsi que CARLSSON (1954) estime que la vitamine D augmente l’absorption des phosphates chez les animaux carencés en calcium et qu’elle aurait une influence sur l’absorption des phosphates si le rapport alimentaire calcium sur phosphore est assez bas.

HARRISSON lui-même, en 1954, estime que la vitamine D est capable d’augmenter l’absorption intestinale des phosphates.

Nous ne reviendrons pas sur cette action de la vitamine D sur l’absorption des phosphates en soulignant une fois de plus que l’immense majorité des auteurs refuse à la vitamine D la possibilité d’agir directement sur elle.

En ce qui concerne l’absorption du calcium, un premier fait nouveau a été apporté par LINDQUIST, par CREMER et par HARRISSON (1951), ces auteurs affirment qu’il existe deux modes d’absorption du calcium au niveau de l’intestin. Un premier mode localisé au segment supérieur du grêle consiste en une absorption passive ; un deuxième mode plus bas situé serait lui un mode d’absorption actif lié à des processus enzymatiques. Bien entendu, la vitamine D n’agirait que sur ce deuxième type d’absorption intestinale du calcium. Les modalités d’action de la vitamine D à ce niveau ne sont pas encore parfaitement établies. La majorité des auteurs estime qu’il ne s’agit pas d’une action locale. HARRISSON et LINDQUIST (1952) en utilisant le Ca constatent que la vitamine D n’influence l’absorption du calcium qu’au bout de plusieurs heures et, fait important, même si elle est administrée par voie parentérale, ce qui semble éliminer l’action locale. Les différences d’absorption du Ca n’apparaissent de toutes façons qu’au bout de plusieurs heures entre les rats qui reçoivent ou qui ne reçoivent pas de la vitamine D. Ceci est donc en faveur d’un processus relativement complexe qui reste encore à déterminer dans ses modalités. Dans le même domaine, HARRISSON (1952) constate que la vitamine D n’augmente l’absorption intestinale du Ca 45 qu’au bout de 24 heures ; il en déduit, comme nous l’avons déjà vu, qu’il s’agit de processus métaboliques complexes et d’autre part, qu’au bout de ce temps, le calcium est déjà parvenu dans la partie basse du grêle. LINDQUIST (1951) constate également que l’effet de la vitamine est relativement limité, toujours en employant le Ca 45. Il démontre que l’action n’apparaît qu’à partir de la 4e à la 12e heure après son administration, qu’elle est maximum au bout de la 6oe à la 72e heure, et qu’elle diminue au bout du 9e jour, devenant tout à fait nulle au i6e jour.

Un troisième fait dans ce domaine est apporté par SCHACHTER en 1960, qui, confirmant les deux types d’absorption dont nous avons déjà parlé, constate que l’absorption active, sur laquelle seule la vitamine D agirait, est inhibée par l’azote et par le 2,4-dinitrophénol; il en déduit qu’il s’agirait d’une phosphorylation oxydative et que par conséquent la vitamine jouerait un rôle essentiel dans ce processus enzymatique.

DOWDLE et SCHACHTER tout récemment en 1959, estiment que cette absorption active du calcium est directement commandée par les besoins de l’organisme en calcium et qu’elle augmente considérablement en cas de régime pauvre en calcium mais seulement en présence de vitamine D. CREMER confirme que cette dernière joue sur l’absorption de composés calciques non absorbables par simple diffusion.

La vitamine D apparaît donc jouer un rôle essentiel sur l’adaptation de l’absorption calcique aux besoins mais n’agirait pas sur l’absorption grossière, passive, du calcium dans la partie haute de l’intestin. DODWLE et SCHACHTER estiment que sur ce point, il existe vraisemblablement une synergie entre la vitamine D et la parathormone car après parathyroïdectomie, cette absorption active de la partie basse de l’intestin diminue considérablement.

Enfin, la vitamine D serait capable d’agir sur d’autres absorptions et c’est ainsi que HENNEMAN (1956) signale qu’elle augmente l’absorption intestinale de l’azote, du sodium, du potassium et sur- tout du magnésium.

On peut retenir de cet ensemble de travaux particulièrement complexes et quelquefois contradictoires que cette action intestinale n’est jamais rapide et qu’en aucun cas, elle n’est capable de remonter rapidement la calcémie ; les autres effets de la vitamine risquent donc presque toujours de précéder cette action intestinale sur l’absorption du calcium.

2) Action rénale de la vitamine D. - Cette action sur le rein de la vitamine D est suspectée depuis longtemps. Dès 1949, ALBRIGHT signalait son action hyperphosphaturique et peu de temps après, JUNXIS observait la disparition de l’hyperamino-aci-durie chez les rachitiques traités par la vitamine D.

a) ACTION SUR LA PHOSPHATURIE. -Avec ALBRIGHT déjà cité, BRULL en 1949 signale l’action hyperphosphaturique de la vitamine D mais les controverses n’allaient pas tarder à apparaître.

Les premières contradictions sont apportées par HARRISSON et KLEIN : le premier estime que la vitamine D agit uniquement en diminuant la réabsorption tubulaire des phosphates ; le second estime que, dans certaines circonstances, la vitamine D augmente la filtration glomérulaire des phosphates.

Mais surtout, HARRISSON (1954) note que, chez le chien rachitique, la vitamine D, contrairement à ce qui avait été dit jusque là, augmente la réabsorption tubulaire et a par conséquent une action hypophosphaturique. STADLER (1956) apporte quelques nuances aux conceptions jusque là établies : il observe bien après traitement une hyperphosphaturie chez le sujet rachitique mais comparant cette action chez le rachitique à l’action observée chez les sujets hypocalcémiques qui, au départ, ont une phosphaturie plus basse, il constate chez ces sujets hypocalcémiques, une beaucoup plus forte réponse phosphaturique que chez les sujets rachitiques non hypocalcémiques. Il déduit de ces constatations que vraisemblablement la vitamine D, dans son action sur le rein, est en relation étroite avec la parathromone.

Avec GENTIL et HENNEMANNE, nous avons constaté que la vitamine D pouvait avoir deux types d’action rénale en ce qui concerne l’élimination des phosphates. Chez les rachitiques qui, au départ, sont normocalcémiques et hypophosphatémiques et par conséquent chez lesquels, il est logique de penser qu’il existe une forte réaction parathyroïdienne, la vitamine D a, dans l’ensemble, diminué l’élimination urinaire des phosphates. Par contre, chez les rachitiques primitivement hypocalcémiques et normophosphatémiques, chez lesquels il est permis de suspecter une insuffisance parathyroïdienne relative, nous avons constaté que l’administration de vitamine D, dans l’ensemble, augmentait l’élimination urinaire des phosphates.

Il apparaît donc clairement que, selon les modalités et l’intensité du fonctionnement parathyroïdien, la réponse phosphaturique à la vitamine D peut parfaitement être opposée, un peu comme si la vitamine D perdait son activité sur un tubule déjà fortement sollicité par la parathormone.

b) ACTION SUR LA CALCIURI E. - En ce qui concerne la calciurie, il est classique d’admettre que la vitamine D n’a pas d’action.

On pensait généralement avec ALBRIGHT en 1949, que l’augmentation de la calciurie observée après traitement par la vitamine D était liée à l’élévation de la calcémie. Mais depuis quelques années, certains auteurs se sont inscrits en faux contre cette assertion. ALBRIGHT lui-même, LEIFER et HOLLANDER, HOWARD (1953) LITVAK et MOLDAWER (1958) constatent que dans certains cas d’hypoparathyroïdie, la vitamine D entraîne une hypercalciurie sans élévation parallèle de la calcémie ou précédant cette élévation de la calcémie. Ils estiment donc que la vitamine D peut, dans certains cas, s’opposer à la réabsorption tubulaire du calcium et cette opinion semble étayée par le fait qu’ils n’observent jamais cet effet sur la calciurie chez les pseudohypoparathyroïdiens dont l’inertie tubulaire constitue la seule et fragile caractéristique.

Là encore avec GENTIL et HENNEMANNE, nous avons constaté deux types de réponses chez les rachitiques. Considérées globalement dans l’ensemble des rachitiques étudiés, les calciuries baissent malgré une nette tendance à l’augmentation de la calcémie. Mais si l’on considère les différentes catégories dont nous avons déjà parlé, chez les rachitiques primitivement hypocalcémiques et normophosphorémiques, nous avons presque toujours constaté un effondrement de la calciurie alors que chez les sujets primitivement normocalcémiques et hypophosphorémiques, où, comme nous l’avons déjà dit, il est permis de supposer qu’il existe une réaction hyperparathyroïdienne, nous avons au contraire presque toujours constaté une élévation notable de la calciurie.

Ces constatations sont opposées à celles d’ALBRIGHT et de LITVAK et MOLDAWER chez les hypoparathyroïdiens. Mais il ne faut pas oublier qu’au départ, il existe une différence considérable entre les deux types de malades étudiés et d’autre part, dans les thérapeutiques administrées. En particulier, ces auteurs ont toujours donné du calcium avec la vitamine D ; chez nos rachitiques hypocalcémiques et normophosphatémiques, nous avons également constaté que la vitamine D associée au calcium n’a pas d’action hypocalciurique. Il semble que l’association au calcium évite l’hypocalciurie et peut- être même provoque dans certains cas une hypercalciurie.

c) AUTRES ACTIONS RÉNALES. - Il existe d’autres actions rénales de la vitamine D sur lesquelles nous passerons très vite. Nous n’avons rien de nouveau à dire à propos de l’action sur l’amino-acidurie des rachitiques; on sait que l’administration de vitamine D fait régresser très rapidement dans presque tous les cas l’hyperamino-acidurie constatée chez ces malades.

ALBRIGHT signale également que la vitamine D est capable d’augmenter le pH urinaire chez le rat rachitique ; ceci est à rapprocher des constatations de HARRISSON et d’un certain nombre d’auteurs sur l’action de la vitamine D sur la citraturie. Mais nous reviendrons sur ce sujet lorsque nous parlerons de l’action de la vitamine D dans le cycle de KREBS.

L’action de la vitamine D sur la diurèse n’a jamais été étudiée avec des résultats significatifs. Il nous a été donné d’observer que, chez les rachitiques, il existait presque toujours une augmentation notable de la diurèse sans l’influence de la vitamine D ; cette augmentation atteint environ 23%. Nous avons été surpris en étudiant un groupe de témoins non rachitiques de constater que la diurèse normale chez ces sujets à 44,5 ml/kg passait au bout d’une semaine à 50,7 ml/kg, au bout de quinze jours, à 61 ml/kg soit une augmentation de 38% sous l’influence du traitement vitaminique D.

3) Action de la vitamine D sur l’os. - Là encore les controverses sont nombreuses. Si, en 1954, ROBINSON signalait que l’apport direct de vitamine D n’avait aucun effet sur la calcification des cartilages in vitro, dès 1933, GRAB estimait que l’action de la vitamine D sur l’os était vraisemblable et FANCONI, en 1956, affirmait que cette action était certaine.

En fait, ce qui reste à l’origine de ces controverses, c’est que deux actions opposées sont observées.

Une première action constatée par CARLSSON, en 1952, après ALBRIGHT en 1946, est que la vitamine D semble capable de maintenir la calcémie en dissolvant le calcium osseux. VOGT et TONSAGER en 1949, écrivent que des doses fortes de vitamine D sont hypercalcémiantes en provoquant une mobilisation du calcium osseux LINDQUIST en 1955 pense qu’il existe effectivement une mobilisation du calcium osseux si la vitamine D est donnée à des rats soumis à un régime pauvre en calcium. Il est bien évident que cette action semble alors se rapprocher curieusement de l’action de la parathormone.

Mais, par ailleurs, une action tout à fait opposée est signalée par d’autres auteurs. NICOLAYS EN (1939) observe que des rats soumis à un régime équilibré ont une structure osseuse beaucoup plus régulière s’ils reçoivent de la vitamine D. MELLAMBY (1949) fait les mêmes constatations chez le chien. R E ED (1954) souligne l’influence favorable de la vitamine D sur l’orientation des cristaux osseux. Mais l’action favorable sur la minéralisation du squelette a été surtout démontrée par WILHELM : la suppression du calcium alimentaire et l’injection de calcium par voie veineuse entraîne une fixation calcique deux fois plus forte chez les animaux ayant reçu de la vitamine D que chez les animaux qui n’en reçoivent pas.

LANDTMANN (1944) par de très belles expériences in vitro, montre que le cartilage des animaux auxquels on a donné de la vitamine D (même à doses fortes), avant la mort, capte beaucoup plus de calcium que les autres. Ceci prouve d’une part, que la vitamine D agit directement sur l’os, d’autre part, que cette action a lieu même à fortes doses et que si ces doses sont capables de mobiliser le calcium osseux, c’est vraisemblablement après l’avoir fixé dans un temps préalable, enfin, que les différences entre doses fortes et faibles ne sont qu’apparentes, les doses fortes ayant d’abord l’action des doses faibles avant de la dépasser. Il apparaît de plus, que cette action est probablement liée à une forme modifiée de la vitamine D, étant donné le temps de latence qu’elle respecte avant de se manifester.

DIKSHIT et PATWARDHAN en 1952 confirment l’action de la vitamine D, donnée à des animaux avant la mort, sur la minéralisation in vitro de leur squelette et confirment également l’existence d’un temps de latence dans l’extériorisation de cette action osseuse de la vitamine.

HARRISSON (195o), GORDONOFF et MINDER (1952) notent également qu’avec un régime identique, le calcium 45 se fixe plus lentement sur le squelette des animaux rachitiques que sur le squelette des animaux qui ont reçu de la vitamine D.

On peut tirer de ces faits qui paraissent actuellement solidement établis qu’en présence d’un os déminéralisé, la vitamine D agira d’abord en favorisant le dépôt de calcium, mais que sur un os normal saturé en matières minérales ou récemment reminéralisé, la vitamine D, surtout si elle est donnée en excès, dépassant les besoins, est capable de mobiliser le calcium, de relever la calcémie ou de l’élever si elle était normale au départ.

Les modalités de cette action sur l’os sont encore assez mal précisées. WILHELM pense qu’il existe une substance soufrée dans le cartilage, substance soufrée qu’il est vraisemblable de rapprocher des mucopolysaccharides et que l’on n’observe que dans le cartilage normal. Cette substance est absente chez le rachitique et réapparaît au niveau de son squelette lorsqu’on lui donne de la vitamine D.

HELLER et STEINBERG (1951) observent au cours du rachitisme une disparition des granules glucido-protidiques dans les ostéoblastes et dans les ostéocytes et une réapparition de ces granules sous l’action de la vitamine D.

GERSH en 1952, COBB en 1953 interprètent ces constatations d’abord fragmentaires comme une altération de la substance fondamentale, peut-être une dépolymérisation des mucopolysaccharides, survenant par carence en vitamine D. On se retrouve encore en présence d’une action très semblable à celle de la parathormone mais, cette fois, dans un sens opposé.

DZIEWIATKOWSKI (1954) constate que la fixation du soufre marqué augmente au niveau de l’acide chondoïtine sulfurique après apport de vitamine D.

Tous ces faits plaident en faveur d’une action de la vitamine D sur la trame protéique et plus spécialement sur la substance fondamentale de l’os. Action qui, dans ce domaine serait, comme nous l’avons déjà dit, totalement opposée à celle de la parathormone.

D’autres auteurs ont mis l’accent sur les rapports entre la vitamine D et les taux d’acide citrique osseux. C’est ainsi que TULPUL et PATWARDHAN (1954) notent que le cartilage rachitique perd progressivement la capacité d’oxyder l’acide pyruvique ajouté in vitro.

NICOLAYSEN (1943) BURMEISTER (1952) constatent que chez le rat rachitique ni un apport d’acide citrique, ni un apport de phosphates, qui pourtant guérissent le rachitisme, ne parviennent à élever la teneur en acide citrique de l’os à des taux équivalents à ceux que permet d’obtenir la vitamine D. L’élévation de l’acide citrique osseux favorisant la minéralisation, il y aurait donc un deuxième mode d’action osseux purement minéral, à côté du mode organique que nous avons vu précédemment.

Tels sont les 3 points d’impacts actuellement solidement établis, leurs modalités et leurs conséquences parfois opposées. Il apparaît déjà que la vitamine D peut parfaitement agir dans des sens diamétralement opposés selon l’état de minéralisation du squelette, selon le fonctionnement des parathyroïdes. Nous verrons maintenant qu’en fait, l’action de la vitamine D dépasse probablement largement ces trois récepteurs. Nous allons voir en effet que la vitamine D est capable d’agir sur un certain nombre de métabolismes et il y a lieu d’insister fortement sur ce chapitre car il en découle probablement une notion importante, à savoir que la carence en vitamine D peut fort bien réaliser une maladie générale dépassant largement l’ostéodystrophie rachitique.

4) Action de la vitamine D sur le métabolisme général. - ACTION SUR LE MÉTABOLISME GLUCIDIQUE. - Depuis 1921, avec SUPPER on savait que le cartilage rachitique était pauvre en glycogène. Ceci est confirmé par FOLLIS en 1949, COBB en 1953, PARK en 1954. Ces auteurs constatent dans l’ensemble qu’il y a une diminution de la phosphorylase au niveau du cartilage rachitique mais on observe également que ces troubles dépassent le squelette ; il apparaît de plus en plus que la vitamine D agit sur tous les phénomènes de phosphorylation en dehors du squelette et de la paroi intestinale.

FREUDENBERG (1926) puis BROCK (1927) notent que le sang des nourrissons rachitiques et que le sang du foie des rats rachitiques sont capables d’inhiber la glycolyse in vitro. HENTSCHEL (1928) constate que l’addition de glucose phosphate rétablit cette glycolyse déficiente. RAIHA et FORSANDER (1954) pensent que la carence en vitamine D est capable de bloquer la phosphorylation de la vitamine B1.

Mais surtout, RUPP en 1955 constate que le sang du rachitique diminue le pouvoir de synthèse de l’acide adénoside-triphosphorique (ATP) ; WILH ELM dans un domaine très proche constate que le taux d’ATP du muscle des rats rachitiques est notablement diminué, de

l’ordre de 25%, et que l’administration de vitamine D ramène ce taux à la normale et même au-dessus en quelques jours. Ceci semble particulièrement intéressant car il apparaît dès lors que le syndrome musculaire caractérisé, comme on le sait, par l’hypotonie chez le rachitique peut parfaitement être lié à la carence en vitamine D.

ACTION SUR LE CYCLE DE KREBS - C’est HARRISSON et son école qui, les premiers, signalent que la vitamine D est capable d’augmenter l’acide citrique au niveau du sang circulant, de l’os et des urines. CARLSSON (1954) précise que chronologiquement c’est l’élévation dans le sang qui est la première et qu’elle est précédée par une brève diminution. STEENBOCK et BELLIN (1953) ne trouvent pas de corrélation nette entre l’augmentation de l’acide citrique urinaire et l’augmentation du pH, ni avec l’élimination urinaire du calcium et du phosphore. Ils constatent également que cette augmentation de l’acide citrique est indépendante du régime, et précisent qu’elle est liée à une augmentation de sa synthèse. Ils retrouvent cette augmentation également au niveau du coeur, de l’intestin et du rein.

HARRISSON (1958) estime que l’hypercitricémie observée est indépendante de l’action de la vitamine D sur la calcémie et indépendante de l’action anti-rachitique de cette même vitamine. En effet, la cortisone est capable de bloquer l’augmentation de l’acide citrique sans bloquer l’action anti-rachitique de la vitamine. Mais le point le plus intéressant est que cet auteur précise l’origine de cette élévation de l’acide citrique dans l’organisme des sujets traités par la vitamine D; en effet il semble que la vitamine soit capable de réduire l’oxydation de l’acide citrique et sa conversion en acide alphacétoglutarique par les mitochondries du rein.

Nous verrons plus loin que l’action toxique de la vitamine D a vraisemblablement la même origine.

ACTION SUR LE MÉTABOLISME PROTÉIQUE. - La carence en vitamine D semble capable chez le rat de provoquer une hypo-albumi-némie, une hyper-béta-globulinémie et une hyper-gamma-globuli-némie. Mais ces faits sont encore sujets à contestations ; il en est de même d’un dernier point qu’il serait capital de préciser ; l’action éventuelle de la vitamine D sur la moelle et le métabolisme du fer rendant peut-être compte de l’anémie hypochrome presque constamment observée chez les enfants rachitiques.

En conclusion, il semble important de souligner une fois de plus qu’avant d’attribuer à une carence associée, les perturbations générales observées avec une quasi constance au cours du rachitisme, il faut penser que la carence en vitamine D est vraisemblablement capable d’expliquer un grand nombre de signes associés aux symptômes osseux.

5) Action de la vitamine sur la croissance. — Il est généralement admis que la vitamine D n’agit qu’indirectement sur la croissance en favorisant la minéralisation du squelette et en redressant les courbures osseuses du rachitisme.

Pourtant depuis 1924 certains avis se sont dressés contre cette opinion : STEENBOCK le premier défend l’action de la vitamine D sur la croissance, démontre qu’elle existe chez le rat et le poulet et insiste sur la nécessité de la vitamine D pour obtenir une croissance normale. BECHTEL fait la même démonstration chez le veau et ROSENBERG (1942) estime que la vitamine D joue un rôle primitif et non pas secondaire sur la croissance.

JEANS plus récemment, en 1950, étudie deux groupes d’enfants ayant une absorption calcique et phosphatique identique et il note qu’il existe une bien meilleure croissance en “longueur“ dans le groupe recevant plus de vitamine D (l’autre en recevant aussi mais à doses moindres); il estime que la dose optima est d’environ 1000 unités par jour.

STEENBOCK et HERTING en 1955 ayant démontré le rôle bénéfique de la vitamine D sur la croissance, même avec un régime pauvre en calcium, soulèvent l’hypothèse d’un parallélisme entre la vitamine D et l’hormone somatotrope. Mais CRAMER (1957) étudiant les effets parallèles de l’hormone somatotrope et de la vitamine D démontre que l’action favorable des deux substances sur le poids et la croissance en longueur des os longs est totalement indépendante et qu’en particulier il est absolument impossible de les substituer l’une à l’autre.

Nous tenterons maintenant de grouper ces actions distinctes et de les coordonner sur un certain nombre de points précis.